El 15 de noviembre de 1573, Juan de Garay funda Santa Fe de la Vera Cruz, emplazada a orillas del río San Javier. Por orden el Cabildo, en 1651, la ciudad debe ser trasladada hacia el sur, cerca de la unión de los ríos Paraná y Salado. El traslado sería definitivo recién después de diez años, instalándose la comunidad en el sitio en el que aún permanece.
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Algunos historiadores sostienen que la denominación de estas tierras está vinculada a la profunda devoción de Garay hacia la fe católica. Por otra parte, se dice que Santa Fe de la Vera Cruz memora en palabras el Viernes Santo, relacionando una reunión del Cabildo que por aquellos años se realizó durante los días de Semana Santa.
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