Cuando los españoles llegaron a la región que hoy ocupa San Juan, ésta estaba ocupada por los aborígenes warpes (mezcla de inca y toluche) que adoraban el dios de las montañas, el sol, las estrellas, la luna y los ríos.
En un principio, europeos y nativos convivieron pacíficamente, pero finalmente los indígenas fueron sometidos y sus tierras les fueron quitadas.
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La que hoy lleva el rango de ciudad capital, fue fundada en 1562 por Juan Jufré, en el Valle de Tucuna, bajo la denominación de San Juan de la Frontera, pero décadas más tarde, una terrible inundación obligó su traslado algunos kilómetros hacia el sur. Edificada casi en su totalidad a comienzos del siglo XX, el terremoto de 1944 la destruyó por completo. Su reconstrucción reemplazaría las antiguas edificaciones de adobe por construcciones antisísmicas.