Antiguo territorio de diaguitas calchaquíes, fuertemente influenciados por la cultura incaica, esta ciudad fue fundada por primera vez en 1565 por Diego de Villarroel, bajo el nombre de San Miguel Arcángel, en un paraje llamado Ibatín.
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Por haber quedado excluida de la ruta comercial, en 1685 la ciudad fue trasladada por Fernando de Mendoza Mate de Luna hacia un lugar más alto conocido como La Toma. Su ubicación, ahora estratégica, en el camino de unión entre el Río de la Plata y el Alto Perú, convirtió a San Miguel de Tucumán en centro de comunicaciones.
En el Siglo XIX, esta ciudad sería sede de importantes acontecimientos, entre ellos el Congreso de las Provincias Unidas que, en 1816, declararía la independencia de España y toda dominación extrajera pronunciada en 1810.